近日，達(dá)晨投資企業(yè)、廣州超視計(jì)科技順利完成數(shù)千萬(wàn)元Pre-A+輪融資，這是半年時(shí)間內(nèi)超視計(jì)科技連續(xù)完成的第二輪融資。超視計(jì)以產(chǎn)研協(xié)同為助力，推動(dòng)高端顯微鏡國(guó)產(chǎn)化的實(shí)現(xiàn)。
* 本文轉(zhuǎn)載自36氪廣東，采訪 劉曉潼、許璧端，撰文 鄭詩(shī)婷、許璧端，編輯 江倩君
大到宇宙，小到細(xì)胞，人類(lèi)對(duì)宇宙歷史和生命起源之謎的探索永無(wú)止境。一個(gè)月前，美國(guó)NASA公布詹姆斯韋伯太空望遠(yuǎn)鏡最新拍攝的遙遠(yuǎn)宇宙最深、最清晰的圖像，讓我們看到了距離地球150萬(wàn)公里的深邃宇宙；而在微觀的細(xì)胞層面上，人類(lèi)不斷試圖通過(guò)更細(xì)致的細(xì)胞觀測(cè)揭示生命的物質(zhì)基礎(chǔ)和基本現(xiàn)象。正如觀測(cè)宇宙領(lǐng)域的望遠(yuǎn)鏡，在生命科學(xué)領(lǐng)域，光學(xué)顯微鏡則是人類(lèi)觀測(cè)微小細(xì)胞的關(guān)鍵工具。而近年來(lái)，生命科學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，對(duì)顯微鏡成像技術(shù)不斷產(chǎn)生新的需求，光學(xué)顯微鏡朝著更高的分辨率、更快的成像速度、更智能的成像過(guò)程、以及更加予取予求的數(shù)據(jù)分析等方向發(fā)展。然而國(guó)內(nèi)生產(chǎn)高端顯微鏡的廠家較少，關(guān)鍵零部件依賴(lài)進(jìn)口。幸而在近五年來(lái)，多種國(guó)產(chǎn)高端光學(xué)顯微鏡逐漸涌現(xiàn)，包括超分辨顯微鏡、雙光子顯微鏡、共聚焦顯微鏡等，逐漸打破被顯微鏡“四大家”（徠卡、蔡司、尼康、奧林巴斯）長(zhǎng)期壟斷的局面。
在光學(xué)顯微鏡中，驅(qū)動(dòng)成像樣本更清晰、更快速、更大視野、更深更厚和更多樣化標(biāo)記是當(dāng)前及未來(lái)無(wú)止境的行業(yè)追求。而單從“分辨率”這一指標(biāo)來(lái)看，光學(xué)顯微鏡經(jīng)歷了從科勒照明顯微鏡到熒光成像顯微鏡，再到超分辨熒光顯微鏡的發(fā)展歷程。20世紀(jì)40年代，熒光標(biāo)記的出現(xiàn)推動(dòng)光學(xué)顯微鏡的成像性能向前邁進(jìn)了一大步。從熒光標(biāo)記成像開(kāi)始，科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了對(duì)樣本的特異性標(biāo)記，即通過(guò)熒光標(biāo)記特定的細(xì)胞器來(lái)追蹤細(xì)胞動(dòng)態(tài)，使得活細(xì)胞的大量過(guò)程可視化成為可能。此后隨著新成像方法的提出，熒光顯微成像逐漸出現(xiàn)共聚焦、多光子、光片和超分辨等不同模態(tài)及其亞類(lèi)上的技術(shù)更迭，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)不同成像場(chǎng)景下對(duì)分辨率的突破。在「超視計(jì)科技」聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO毛珩看來(lái)，例如共聚焦和超分辨相結(jié)合的多模態(tài)顯微成像技術(shù)是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，將成為一種通用型的細(xì)胞觀測(cè)手段。毛珩介紹，“超分辨”狹義上是指超越一個(gè)確定的分辨率極限值，對(duì)于顯微光學(xué)系統(tǒng)而言，分辨率極限為200nm；廣義上可以指在任何一臺(tái)顯微鏡儀器上實(shí)現(xiàn)超越其原有的分辨率。儀器分辨率的不斷提升，使得成像性能從“只能看到一個(gè)個(gè)細(xì)胞”到“看到單個(gè)細(xì)胞里的細(xì)枝末節(jié)”，未來(lái)還將向著更加精細(xì)尺度的方向發(fā)展。超分辨成像技術(shù)的發(fā)展，將使得具備“智能成像、智能分析、智能操控”的活細(xì)胞觀測(cè)工具成為疾病診療的重要手段。基于此，在2019年4月，來(lái)自北京大學(xué)和哈爾濱工業(yè)大學(xué)的多學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立了廣州超視計(jì)生物科技有限公司（本文稱(chēng)：「超視計(jì)科技」），攜新一代超分辨原創(chuàng)技術(shù)切入“活細(xì)胞成像”賽道，并于2020年11月正式發(fā)布超分辨顯微鏡產(chǎn)品HIS-SIM（High Intelligent and Sensitive SIM，智能超靈敏活細(xì)胞超分辨顯微鏡），能夠服務(wù)于生命科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、病理檢測(cè)、疾病診療、藥物研發(fā)等領(lǐng)域，為活細(xì)胞超分辨智能成像提供全流程解決方案。中科院上海生化細(xì)胞所安裝HIS-SIM產(chǎn)品實(shí)景
超分辨成像技術(shù)持續(xù)升級(jí)
毛珩介紹，超分辨成像在活細(xì)胞觀測(cè)領(lǐng)域的實(shí)現(xiàn)途徑可分為無(wú)標(biāo)記和熒光標(biāo)記兩種，其中具備更高分辨率的熒光標(biāo)記成像途徑是「超視計(jì)科技」成立伊始重點(diǎn)研發(fā)的技術(shù)路線。此途徑的普遍劣勢(shì)在于激發(fā)光功率高，光毒性較大，觀測(cè)過(guò)程中對(duì)活細(xì)胞傷害較大。此外，受激發(fā)射的熒光通常效率很低，樣本收集到的發(fā)射熒光僅占激發(fā)光的萬(wàn)分之一，甚至百萬(wàn)分之一，加劇了光毒性。同時(shí)，被標(biāo)記的樣本在長(zhǎng)時(shí)間光照下易發(fā)生光漂白現(xiàn)象，導(dǎo)致樣本不再具有“響應(yīng)激發(fā)、回傳信號(hào)”的能力，限制活細(xì)胞觀測(cè)的時(shí)長(zhǎng)。針對(duì)上述痛點(diǎn)，「超視計(jì)科技」選擇結(jié)構(gòu)光超分辨—SIM成像這一技術(shù)路徑，在充分保證分辨率低于100nm的同時(shí)，通過(guò)SIM技術(shù)采用寬場(chǎng)成像模式顯著提高熒光光子的利用率，降低所需的激發(fā)光功率，抑制光毒性；并且SIM成像對(duì)于樣本的熒光標(biāo)記方法沒(méi)有限制，因而能夠適用于所有傳統(tǒng)熒光成像的樣本類(lèi)型。毛珩介紹，在SIM成像過(guò)程中，需要連續(xù)拍攝多張不同結(jié)構(gòu)光照明樣本的熒光圖像，通過(guò)數(shù)學(xué)計(jì)算實(shí)現(xiàn)圖像的“頻譜擴(kuò)展”（頻譜擴(kuò)得越寬對(duì)應(yīng)圖像的局部分布就越精細(xì)），重建更高分辨率的圖像。包含上述圖像重建以及各類(lèi)針對(duì)性的圖像去噪、圖像去背景、圖像解卷積等等在內(nèi)的數(shù)據(jù)處理所占用的計(jì)算資源和計(jì)算耗時(shí)，也是超分辨成像的另一大痛點(diǎn)。“對(duì)于深耕光學(xué)圖像計(jì)算多年的「超視計(jì)科技」團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，為用戶提供超高速度和超高能效的數(shù)據(jù)處理解決方案恰好是「超視計(jì)科技」的優(yōu)勢(shì)，我們超分辨顯微鏡的圖像計(jì)算速度能夠達(dá)到‘所見(jiàn)即所得’的效果，拍完圖即刻完成計(jì)算并顯示結(jié)果，全過(guò)程不到100ms，在連續(xù)超分辨成像時(shí)用戶感覺(jué)不到頓挫?！?/span>從2018年到2021年，「超視計(jì)科技」在超分辨成像技術(shù)上實(shí)現(xiàn)持續(xù)性突破。毛珩介紹，2018年「超視計(jì)科技」創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)提出Hessian-SIM方法（發(fā)表在Nature子刊），其光學(xué)創(chuàng)新基于最短曝光和最快響應(yīng)原則設(shè)計(jì)，時(shí)間分辨率可達(dá)564fps，空間分辨率突破至85nm，并在傳統(tǒng)SIM成像基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低激發(fā)光功率、提高熒光采集效率，關(guān)懷弱發(fā)光樣本，由此全面實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程觀測(cè)。此后，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)持續(xù)深耕技術(shù)，在2021年提出Sparse-SIM方法（發(fā)表在Nature子刊），可將通用型SIM成像方法的分辨率提升至60nm。與此同時(shí)，「超視計(jì)科技」技術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)Sparse-SIM方法進(jìn)行包括計(jì)算精度、計(jì)算能效、不同細(xì)胞器成像場(chǎng)景、預(yù)處理和后處理、CPU多線程、GPU加速等多個(gè)維度的優(yōu)化，在常規(guī)圖形工作站的算力下，將計(jì)算速度提升480多倍，從而滿足實(shí)時(shí)計(jì)算的要求。
打通技術(shù)到產(chǎn)品的“最后一公里”并不容易。「超視計(jì)科技」經(jīng)歷了從工程化到產(chǎn)業(yè)化再到商業(yè)化的完整歷程。毛珩介紹，從2019年開(kāi)始，「超視計(jì)科技」技術(shù)團(tuán)隊(duì)通過(guò)一年半時(shí)間打磨各個(gè)工程技術(shù)細(xì)節(jié)，于2020年11月正式發(fā)布HIS-SIM產(chǎn)品樣機(jī)。緊接著一年的時(shí)間里，在三臺(tái)樣機(jī)上持續(xù)進(jìn)行高強(qiáng)度的軟硬件測(cè)試、改進(jìn)升級(jí)、需求論證、功能添加整合，直至2021年9月終于完善產(chǎn)品樣機(jī)。隨后，多臺(tái)HIS-SIM產(chǎn)品樣機(jī)陸續(xù)奔赴上海、武漢、北京、廣州、杭州、長(zhǎng)春、廈門(mén)等十多家國(guó)內(nèi)生命科學(xué)科研院所的公共儀器平臺(tái)進(jìn)行駐場(chǎng)演示，在不同用戶、不同成像場(chǎng)景的使用反饋中全方位迅速提升產(chǎn)品品質(zhì)，“例如用戶操控軟件，2019年至今修改已超5000多個(gè)版本，儀器操作更加便捷，功能更加穩(wěn)定。”毛珩表示，「超視計(jì)科技」已與多家國(guó)際知名的上下游企業(yè)合作深入生產(chǎn)質(zhì)控環(huán)節(jié)，并落實(shí)本土化制造商的售后優(yōu)勢(shì)，提供快速響應(yīng)的儀器閉環(huán)維護(hù)和面向用戶定制化需求的配置升級(jí)，目前HIS-SIM已成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。毛珩介紹，以活細(xì)胞成像觀測(cè)為載體，「超視計(jì)科技」的活細(xì)胞超分辨顯微鏡應(yīng)用場(chǎng)景豐富，例如在基礎(chǔ)研究中關(guān)于細(xì)胞的諸多科學(xué)問(wèn)題、通過(guò)細(xì)胞器狀態(tài)進(jìn)行疾病早篩、活細(xì)胞病理診斷、精準(zhǔn)疾病治療、研究病毒入侵細(xì)胞的過(guò)程和機(jī)制、藥物篩選、體外診斷應(yīng)用等等?！赋曈?jì)科技」為科研用戶提供更高分辨率的顯微鏡工具、專(zhuān)業(yè)的生物樣本成像服務(wù)以及個(gè)性化的數(shù)據(jù)處理服務(wù)，同時(shí)也為下游的醫(yī)藥企業(yè)提供成像器械端和數(shù)據(jù)分析端的研發(fā)支持。
“由于觀測(cè)對(duì)象是活的，很多操控都需要實(shí)時(shí)決策，這就需要將人工智能圖像處理技術(shù)和人工智能運(yùn)動(dòng)控制技術(shù)結(jié)合到儀器中，也是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)?！?/strong>「超視計(jì)科技」的核心產(chǎn)品HIS-SIM推出的10Hz三維實(shí)時(shí)超分辨成像技術(shù)、長(zhǎng)時(shí)程鎖體鎖視野技術(shù)，以及基于上述技術(shù)開(kāi)發(fā)的多點(diǎn)位巡視成像和大視野拼接成像功能，無(wú)一不是“現(xiàn)場(chǎng)決策+智能控制”的最直觀體現(xiàn)。
「超視計(jì)科技」專(zhuān)注于活細(xì)胞超分辨智能成像
實(shí)現(xiàn)“國(guó)產(chǎn)替代”放眼國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)，毛珩理解道，縮短國(guó)內(nèi)外高端顯微鏡差距的關(guān)鍵在于解決產(chǎn)品落地的市場(chǎng)需求，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化。從高?？蒲械絼?chuàng)業(yè)，作為在北大“國(guó)家隊(duì)”出身的團(tuán)隊(duì)，毛珩談到，在科研成果轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，最大的挑戰(zhàn)在于“心態(tài)”，即科學(xué)家往往對(duì)技術(shù)存在“執(zhí)念”。而科學(xué)家只是眾多用戶中的一個(gè)代表性用戶，他們不一定切入到市場(chǎng)的核心問(wèn)題，所研發(fā)的產(chǎn)品和真實(shí)的市場(chǎng)需求之間存在一定的差距。因此，技術(shù)要市場(chǎng)化，則需挖掘用戶的真實(shí)需求。
在產(chǎn)品的商業(yè)化階段，毛珩認(rèn)為，企業(yè)既要教育市場(chǎng)，又要被市場(chǎng)所教育，這是一個(gè)雙向的過(guò)程。而促成用戶購(gòu)買(mǎi)的關(guān)鍵，在于用功能打動(dòng)用戶，解決市場(chǎng)上所存在的實(shí)際問(wèn)題。因此「超視計(jì)科技」以市場(chǎng)為導(dǎo)向，在高校院所儀器平臺(tái)測(cè)試過(guò)程中實(shí)現(xiàn)快速迭代，同時(shí)在業(yè)內(nèi)積累良好口碑，觸達(dá)國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)，助推商業(yè)化落地。
毛珩表示，高端儀器是集大成者，但在核心元器件方面國(guó)內(nèi)并不占優(yōu)勢(shì)，因此“超車(chē)”關(guān)鍵在于成像手段、系統(tǒng)集成、圖像算法、智能控制等方面的創(chuàng)新和優(yōu)化。他認(rèn)為，在超分辨顯微成像領(lǐng)域有許多頗有建樹(shù)的華人學(xué)者，技術(shù)上國(guó)內(nèi)外差距較小，因此，在“超分辨顯微鏡”賽道上實(shí)現(xiàn)“超車(chē)”有較好的基礎(chǔ)。
基于此，「超視計(jì)科技」選中結(jié)構(gòu)光超分辨顯微鏡這一戰(zhàn)場(chǎng)，在揚(yáng)長(zhǎng)避短的基礎(chǔ)上逐漸形成研發(fā)和生產(chǎn)規(guī)模，目前公司已生產(chǎn)2臺(tái)HIS-SIM產(chǎn)品機(jī)和2臺(tái)SIM與共聚焦結(jié)合的雙模態(tài)HIS-Ultimate產(chǎn)品機(jī)用于廣州成像中心和北京成像中心的對(duì)外測(cè)試服務(wù)；同時(shí)已生產(chǎn)4臺(tái)HIS-SIM頂配產(chǎn)品機(jī)用于樣機(jī)巡演測(cè)試；從去年9月至今已簽署5臺(tái)HIS-SIM產(chǎn)品銷(xiāo)售訂單，包括中科院上海生化細(xì)胞所、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、華中科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院等國(guó)內(nèi)知名生物醫(yī)學(xué)科研高地。
毛珩將「超視計(jì)科技」定位為平臺(tái)型企業(yè)，未來(lái)在認(rèn)可度和銷(xiāo)售額進(jìn)一步提升后將繼續(xù)拓展產(chǎn)品線，通過(guò)科技部部署與國(guó)內(nèi)光電儀器制造企業(yè)共同“啃”下核心部件量產(chǎn)，涉足更大的活細(xì)胞成像市場(chǎng)，“實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)和國(guó)產(chǎn)替代”。
談到未來(lái)規(guī)劃，毛珩表示要將成熟產(chǎn)品“賣(mài)到國(guó)外去”，因此需要提升產(chǎn)品擴(kuò)展性、兼容性和通用性，并將應(yīng)用市場(chǎng)聚焦到整個(gè)單細(xì)胞成像領(lǐng)域，這也是「超視計(jì)科技」第一條管線的完整規(guī)劃。
